使用新的人類干細(xì)胞模型進(jìn)行的一項研究表明，阿爾茨海默氏病(AD)最普遍的遺傳危險因素載脂蛋白E4(APOE4)損害了人類大腦免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。這些發(fā)現(xiàn)為新的有效的AD治療方法鋪平了道路。結(jié)果發(fā)表在干細(xì)胞報告中。

從人腦組織中分離出足夠數(shù)量的活小膠質(zhì)細(xì)胞的巨大挑戰(zhàn)已經(jīng)阻礙了人類小膠質(zhì)細(xì)胞的研究。這項新研究提出了一種協(xié)議，該協(xié)議可以區(qū)分患者來源的干細(xì)胞，以產(chǎn)生大量的人類小膠質(zhì)細(xì)胞，這些小膠質(zhì)細(xì)胞與它們的體內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞非常相似，并且可以在受控實驗室條件下進(jìn)行研究。這項研究是在東芬蘭大學(xué)，澳大利亞臥龍崗大學(xué)和赫爾辛基大學(xué)的合作下進(jìn)行的。

阿爾茨海默氏病是老年人癡呆癥最常見的病因，被認(rèn)為是由于大腦中淀粉樣蛋白異常積聚引起的。但是，尚不清楚是什么原因?qū)е铝舜诉^程。淀粉樣蛋白堆積的特征是伴隨著對神經(jīng)元的損害，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和大腦萎縮。沒有治愈或減慢疾病進(jìn)展的治療方法。在動物實驗中，幾種有希望的化合物已被證明在人類的臨床研究中令人失望。尋找治療方法的大多數(shù)努力都集中在抑制淀粉樣蛋白的產(chǎn)生上。

小膠質(zhì)細(xì)胞利用吞噬作用從大腦中去除淀粉樣蛋白，并負(fù)責(zé)大腦中的其他炎癥過程。越來越多的證據(jù)表明，人與動物之間存在重要的差異，尤其是在炎癥過程中。在阿爾茨海默氏病中，小膠質(zhì)細(xì)胞的功能受到損害，但尚未完全理解為什么小膠質(zhì)細(xì)胞無法去除患者體內(nèi)的毒性淀粉樣蛋白。取而代之的是，小膠質(zhì)細(xì)胞會丟失其正常功能或發(fā)生不利的激活，并增加神經(jīng)元的丟失。

APOE4是阿爾茨海默氏病最強(qiáng)的遺傳危險因素。載脂蛋白APOE在脂類(例如膽固醇)的代謝中起關(guān)鍵作用，并有助于修復(fù)大腦中的神經(jīng)元損傷。APOE以三種同工型存在于人類中，遺傳學(xué)決定了個體攜帶哪種形式。僅APOE4形式易患阿爾茨海默氏病，超過一半的患者攜帶該形式。在人類中，APOE基因在小膠質(zhì)細(xì)胞中大量表達(dá)，但是其在這些細(xì)胞中的特定作用卻鮮為人知。

在本研究中，研究人員表明，APOE4增強(qiáng)了人類小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，但同時降低了細(xì)胞遷移和吞噬病原物質(zhì)的能力。這些功能對于維持腦穩(wěn)態(tài)，防止病原體和控制衰老引起的正常細(xì)胞死亡非常重要。此外，研究人員首次能夠識別出APOE4損害人類小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝活性。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，APOE4對人類小膠質(zhì)細(xì)胞的基本功能具有深遠(yuǎn)的影響。小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝可能為靶向治療和預(yù)防阿爾茨海默氏病開辟新途徑。

本研究揭示了一種新的有趣的治療觀察：小膠質(zhì)細(xì)胞可能在阿爾茨海默氏病的進(jìn)展中起重要作用，而與它們清除有毒淀粉樣蛋白的能力無關(guān)。源自患者干細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞提供了一種令人興奮的新工具，該工具還可以研究其他腦部疾病的分子機(jī)制，以及對新靶向療法的對照研究。

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