檢測基因組中與精神障礙有關(guān)的位點是一回事。發(fā)現(xiàn)DNA的這些變化在人腦中增加風(fēng)險的生物學(xué)機制是另一回事。在為解決后者的第一個共同努力中，國立衛(wèi)生研究院資助的PsychENCODE聯(lián)盟的15個合作研究小組 利用了從大約2000個死后人類大腦的大樣本中獲得的統(tǒng)計能力。

研究小組在7篇研究文章中發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)，重點放在《精神基因組學(xué)》科學(xué)?？姆饷嫔?，其中兩篇涉及 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) ，另一篇涉及《 科學(xué)進展》。此外，該財團還將通過在線PsychENCODE知識門戶網(wǎng)站與研究社區(qū)共享其數(shù)據(jù) 。

耶魯大學(xué)瓦卡里諾實驗室的插圖

他們利用新發(fā)現(xiàn)的大腦分子結(jié)構(gòu)的秘密，開發(fā)了一種人工智能模型，該模型在預(yù)測精神疾病風(fēng)險方面比以前的模型高出六倍。他們還查明了數(shù)百種以前未知的精神疾病風(fēng)險基因，并將許多已知的風(fēng)險變異體與特定基因相關(guān)聯(lián)。

“我們現(xiàn)在第一次對精神分裂癥， 雙相情感障礙 和 自閉癥譜系障礙(ASD)的生物學(xué)，分子病理生理學(xué)有了了解 ，” MPH主任Thomas Lehner博士說。 國立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)基因組研究協(xié)調(diào)辦公室(OGRC)，該辦公室于2015年啟動了PsychENCODE計劃。

在腦組織和單細胞中，研究人員在全基因組關(guān)聯(lián)研究中檢查了基因表達的模式(轉(zhuǎn)錄組)，基因調(diào)控的標(biāo)記(表觀基因組)以及與精神疾病相關(guān)的遺傳變異。

“該聯(lián)盟的綜合基因組分析闡明了整個過程中細胞多樣性和基因表達模式變化的機制，并揭示了神經(jīng)精神病風(fēng)險基因如何集中到不同的共表達模塊和細胞類型中，”醫(yī)學(xué)博士Nenad Sestan解釋說 ?？的腋裰菁~黑文市耶魯大學(xué)的一個小組的負責(zé)人，同時在《科學(xué)》雜志上發(fā)表社論??。

涉及的變體大部分是小效應(yīng)遺傳變異，落在基因組中不編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域內(nèi)，而是被認為調(diào)節(jié)基因表達和基因功能的其他方面。PsychENCODE試圖揭示這些難以捉摸的演員在大腦發(fā)育的特定時間和地點所扮演的特定角色。

研究人員檢查了產(chǎn)前發(fā)育以及精神分裂癥，雙相情感障礙，自閉癥和典型發(fā)育的人的腦組織和分子，并將研究結(jié)果與非人類靈長類動物的平行數(shù)據(jù)進行了比較。他們還整合了來自人類相關(guān)NIH計劃的數(shù)據(jù)，包括 ENCODE 和 GTEx，這些數(shù)據(jù)增強了分析的統(tǒng)計能力。

主要發(fā)現(xiàn)中：

與精神疾病相關(guān)的基因變體在特定的細胞類型和大腦區(qū)域以及特定的發(fā)育時間點上共同形成“模塊”(共同表達的，具有相關(guān)功能的傳達基因的組)時，會發(fā)揮更大的作用。的疾病。例如，與ASD相關(guān)的模塊在產(chǎn)前發(fā)育的早期就被發(fā)現(xiàn)-可能與癥狀的早期發(fā)作有關(guān)-而精神分裂癥相關(guān)的模塊則在后期形成，這可能是導(dǎo)致青春期晚期或成年初期癥狀發(fā)作的原因。

特別是一個可疑模塊(ME37)在產(chǎn)前“過渡期”后期顯示出快速變化。它包含與多種神經(jīng)發(fā)育障礙(包括ASD和精神分裂癥)，神經(jīng)質(zhì)和智商等特征相關(guān)的基因和轉(zhuǎn)錄因子，以及與關(guān)鍵過程(例如新神經(jīng)元的誕生以及基因表達和表觀遺傳調(diào)控，包括學(xué)習(xí)和記憶的行為)相關(guān)的基因和轉(zhuǎn)錄因子

風(fēng)險基因表達和細胞類型的變異性在產(chǎn)前早期的發(fā)育階段以及青少年時期再次達到頂峰-在非人類的靈長類動物中也發(fā)現(xiàn)了這種情況。

精神疾病風(fēng)險基因?qū)儆谌祟惇氂械幕颉?/p>

集成了死后大腦衍生數(shù)據(jù)的人工智能計算學(xué)習(xí)模型使研究人員將人患精神疾病的風(fēng)險進行回顧性預(yù)測的能力提高到約25%(好于偶然性)，而以前基于遺傳的模型只有約4%。僅數(shù)據(jù)。這種“多組學(xué)”的模式整合拋尸數(shù)據(jù)在整個 轉(zhuǎn)錄組， 表觀基因組和 蛋白質(zhì)組 -除了 基因組 數(shù)據(jù)。

具有許多編碼大腦免疫細胞的基因的模塊顯示出與精神疾病有關(guān)的基因表達失調(diào)的模式-在ASD中過量表達，在精神分裂癥和躁郁癥中表達弱。這種跡象和其他跡象增加了將疾病與大腦炎癥聯(lián)系起來的證據(jù)。

在患有精神疾病的人的死后大腦中，發(fā)現(xiàn)了成千上萬的RNA，它們是基因表達的分子，具有異?，F(xiàn)象。

ASD風(fēng)險基因變異及其破壞的調(diào)節(jié)因子在類器官中高度表達，類 器官是培養(yǎng)皿中人類細胞的類腦組織，模仿與產(chǎn)前發(fā)育相關(guān)的模塊在產(chǎn)前早期發(fā)育時的皮層。

NIMH OGRC的Geetha Senthil博士補充說：“ PsychENCODE合作產(chǎn)生的多組學(xué)數(shù)據(jù)資源將為建立疾病和發(fā)育過程的分子模型鋪平道路，并可能為藥物研究提供目標(biāo)識別平臺。”曾擔(dān)任該項目第一階段的計劃官員。

標(biāo)簽： 精神疾病風(fēng)險