檢測(cè)基因組中與精神障礙有關(guān)的位點(diǎn)是一回事。發(fā)現(xiàn)DNA的這些變化在人腦中增加風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)機(jī)制是另一回事。在為解決后者的第一個(gè)共同努力中，國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的PsychENCODE聯(lián)盟的15個(gè)合作研究小組 利用了從大約2000個(gè)死后人類大腦的大樣本中獲得的統(tǒng)計(jì)能力。

研究小組在7篇研究文章中發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)，重點(diǎn)放在《精神基因組學(xué)》科學(xué)?？姆饷嫔?，其中兩篇涉及 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) ，另一篇涉及《 科學(xué)進(jìn)展》。此外，該財(cái)團(tuán)還將通過(guò)在線PsychENCODE知識(shí)門戶網(wǎng)站與研究社區(qū)共享其數(shù)據(jù) 。

耶魯大學(xué)瓦卡里諾實(shí)驗(yàn)室的插圖

他們利用新發(fā)現(xiàn)的大腦分子結(jié)構(gòu)的秘密，開(kāi)發(fā)了一種人工智能模型，該模型在預(yù)測(cè)精神疾病風(fēng)險(xiǎn)方面比以前的模型高出六倍。他們還查明了數(shù)百種以前未知的精神疾病風(fēng)險(xiǎn)基因，并將許多已知的風(fēng)險(xiǎn)變異體與特定基因相關(guān)聯(lián)。

“我們現(xiàn)在第一次對(duì)精神分裂癥， 雙相情感障礙 和 自閉癥譜系障礙(ASD)的生物學(xué)，分子病理生理學(xué)有了了解 ，” MPH主任Thomas Lehner博士說(shuō)。 國(guó)立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)基因組研究協(xié)調(diào)辦公室(OGRC)，該辦公室于2015年啟動(dòng)了PsychENCODE計(jì)劃。

在腦組織和單細(xì)胞中，研究人員在全基因組關(guān)聯(lián)研究中檢查了基因表達(dá)的模式(轉(zhuǎn)錄組)，基因調(diào)控的標(biāo)記(表觀基因組)以及與精神疾病相關(guān)的遺傳變異。

“該聯(lián)盟的綜合基因組分析闡明了整個(gè)過(guò)程中細(xì)胞多樣性和基因表達(dá)模式變化的機(jī)制，并揭示了神經(jīng)精神病風(fēng)險(xiǎn)基因如何集中到不同的共表達(dá)模塊和細(xì)胞類型中，”醫(yī)學(xué)博士Nenad Sestan解釋說(shuō) ?？的腋裰菁~黑文市耶魯大學(xué)的一個(gè)小組的負(fù)責(zé)人，同時(shí)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表社論??。

涉及的變體大部分是小效應(yīng)遺傳變異，落在基因組中不編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域內(nèi)，而是被認(rèn)為調(diào)節(jié)基因表達(dá)和基因功能的其他方面。PsychENCODE試圖揭示這些難以捉摸的演員在大腦發(fā)育的特定時(shí)間和地點(diǎn)所扮演的特定角色。

研究人員檢查了產(chǎn)前發(fā)育以及精神分裂癥，雙相情感障礙，自閉癥和典型發(fā)育的人的腦組織和分子，并將研究結(jié)果與非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的平行數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。他們還整合了來(lái)自人類相關(guān)NIH計(jì)劃的數(shù)據(jù)，包括 ENCODE 和 GTEx，這些數(shù)據(jù)增強(qiáng)了分析的統(tǒng)計(jì)能力。

主要發(fā)現(xiàn)中：

與精神疾病相關(guān)的基因變體在特定的細(xì)胞類型和大腦區(qū)域以及特定的發(fā)育時(shí)間點(diǎn)上共同形成“模塊”(共同表達(dá)的，具有相關(guān)功能的傳達(dá)基因的組)時(shí)，會(huì)發(fā)揮更大的作用。的疾病。例如，與ASD相關(guān)的模塊在產(chǎn)前發(fā)育的早期就被發(fā)現(xiàn)-可能與癥狀的早期發(fā)作有關(guān)-而精神分裂癥相關(guān)的模塊則在后期形成，這可能是導(dǎo)致青春期晚期或成年初期癥狀發(fā)作的原因。

特別是一個(gè)可疑模塊(ME37)在產(chǎn)前“過(guò)渡期”后期顯示出快速變化。它包含與多種神經(jīng)發(fā)育障礙(包括ASD和精神分裂癥)，神經(jīng)質(zhì)和智商等特征相關(guān)的基因和轉(zhuǎn)錄因子，以及與關(guān)鍵過(guò)程(例如新神經(jīng)元的誕生以及基因表達(dá)和表觀遺傳調(diào)控，包括學(xué)習(xí)和記憶的行為)相關(guān)的基因和轉(zhuǎn)錄因子

風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)和細(xì)胞類型的變異性在產(chǎn)前早期的發(fā)育階段以及青少年時(shí)期再次達(dá)到頂峰-在非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物中也發(fā)現(xiàn)了這種情況。

精神疾病風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)儆谌祟惇?dú)有的基因。

集成了死后大腦衍生數(shù)據(jù)的人工智能計(jì)算學(xué)習(xí)模型使研究人員將人患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行回顧性預(yù)測(cè)的能力提高到約25%(好于偶然性)，而以前基于遺傳的模型只有約4%。僅數(shù)據(jù)。這種“多組學(xué)”的模式整合拋尸數(shù)據(jù)在整個(gè) 轉(zhuǎn)錄組， 表觀基因組和 蛋白質(zhì)組 -除了 基因組 數(shù)據(jù)。

具有許多編碼大腦免疫細(xì)胞的基因的模塊顯示出與精神疾病有關(guān)的基因表達(dá)失調(diào)的模式-在ASD中過(guò)量表達(dá)，在精神分裂癥和躁郁癥中表達(dá)弱。這種跡象和其他跡象增加了將疾病與大腦炎癥聯(lián)系起來(lái)的證據(jù)。

在患有精神疾病的人的死后大腦中，發(fā)現(xiàn)了成千上萬(wàn)的RNA，它們是基因表達(dá)的分子，具有異?，F(xiàn)象。

ASD風(fēng)險(xiǎn)基因變異及其破壞的調(diào)節(jié)因子在類器官中高度表達(dá)，類 器官是培養(yǎng)皿中人類細(xì)胞的類腦組織，模仿與產(chǎn)前發(fā)育相關(guān)的模塊在產(chǎn)前早期發(fā)育時(shí)的皮層。

NIMH OGRC的Geetha Senthil博士補(bǔ)充說(shuō)：“ PsychENCODE合作產(chǎn)生的多組學(xué)數(shù)據(jù)資源將為建立疾病和發(fā)育過(guò)程的分子模型鋪平道路，并可能為藥物研究提供目標(biāo)識(shí)別平臺(tái)。”曾擔(dān)任該項(xiàng)目第一階段的計(jì)劃官員。

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