體內(nèi)鐵過(guò)多或過(guò)少都會(huì)導(dǎo)致疾病，但是有機(jī)體已開(kāi)發(fā)出使鐵水平保持平衡的方法。Ferroportin是唯一已知的將鐵釋放到血液中的鐵出口商，是鐵平衡機(jī)制的關(guān)鍵組成部分。

為了更好地了解鐵調(diào)節(jié)，貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組分析了哺乳動(dòng)物鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的3-D結(jié)構(gòu)，揭示了意想不到的特征和新穎的作用方式，可以指導(dǎo)創(chuàng)新治療策略的發(fā)展。該研究發(fā)表在《自然通訊》上。

相應(yīng)的作者M(jìn)ing Zhou博士說(shuō)：“鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的60多個(gè)突變與人類疾病有關(guān)。其中一些突變使鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)肝素(一種在肝臟中合成的，有助于鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)的肽激素)不敏感。” Bowman Bowers生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授。周先生還是貝勒(Baylor)丹·鄧肯綜合癌癥中心(Dan L Duncan綜合癌癥中心)的成員。

Ferroportin和hepcidin協(xié)調(diào)其活動(dòng)，以使體內(nèi)鐵保持適當(dāng)?shù)钠胶?。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將鐵輸出到血液中，鐵調(diào)素控制了鐵的輸出不超過(guò)需求。當(dāng)它對(duì)鐵調(diào)素沒(méi)有反應(yīng)時(shí)，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白仍然保持活性。因此，人體會(huì)承受鐵的負(fù)擔(dān)，這種疾病被稱為鐵超負(fù)荷疾病。

貝勒大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)助理教授，共同第一作者潘亞平博士說(shuō)：“我們希望通過(guò)研究鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)來(lái)更好地理解鐵運(yùn)輸?shù)恼{(diào)控過(guò)程。” “既沒(méi)有描述鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)，也沒(méi)有描述鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和鐵調(diào)素的結(jié)構(gòu)。仔細(xì)觀察這些結(jié)構(gòu)將提供關(guān)于鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如何起作用以及鐵調(diào)素如何調(diào)節(jié)其活性的新見(jiàn)解，為治療鐵超負(fù)荷疾病的新方法開(kāi)辟了可能性。 ”

具有挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)

研究人員從靈長(zhǎng)類動(dòng)物菲律賓眼鏡猴中研究了鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，該鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與人鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相似度超過(guò)90%。以前研究細(xì)菌鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和其他鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究表明，這些蛋白質(zhì)只有一個(gè)鐵結(jié)合位點(diǎn)，它們一次帶有一個(gè)鐵基團(tuán)。

“我們的假設(shè)是，tarsier ferroportin也具有一個(gè)鐵結(jié)合位點(diǎn)，并且對(duì)我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果感到困惑，因此開(kāi)始了我們的研究，”第一作者，實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的定量和計(jì)算生物科學(xué)研究生沈潔敏說(shuō)。

例如，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，以確定改變鐵結(jié)合位點(diǎn)如何影響鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的3-D結(jié)構(gòu)。當(dāng)他們發(fā)現(xiàn)更改站點(diǎn)似乎沒(méi)有產(chǎn)生太大影響時(shí)(與他們的預(yù)期相反)，他們對(duì)此很感興趣。一旦我們用冷凍電子顯微鏡揭示了鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)，我們就意識(shí)到它有兩個(gè)鐵結(jié)合位點(diǎn)。令人驚訝的是，這解釋了使我們感到困惑的數(shù)據(jù)。”

沉說(shuō)：“我們只改變了一個(gè)位點(diǎn)，似乎另一個(gè)位點(diǎn)仍在結(jié)合鐵工作，因此我們沒(méi)有看到鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)有太大變化。”

第二個(gè)令人振奮的發(fā)現(xiàn)是，眼鏡猴鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用方式與其他鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白所報(bào)道的方式不同。”

潘說(shuō)：“鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鐵蛋白出口帶兩個(gè)正電荷。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鐵蛋白出口時(shí)，帶正電荷的質(zhì)子被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，平衡電荷并促進(jìn)鐵的進(jìn)一步出口。”

“我們正在利用這些新的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)現(xiàn)來(lái)鑒定可以調(diào)節(jié)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的小分子候選物。我們也在研究人類鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，” Zhou說(shuō)。“該項(xiàng)目具有將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為病床的巨大潛力。”

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