治療性核酸——實驗室創(chuàng)建的 DNA 或 RNA 片段，設(shè)計用于阻斷或修飾基因、控制基因表達或調(diào)節(jié)其他細胞過程——是一個有前途但仍在新興的生物醫(yī)學治療領(lǐng)域，已經(jīng)有幾種藥物在使用，許多更多在試驗中。核酸納米顆粒 (NANP) 是一種可編程的組裝，專門由核酸制成，其中許多治療性核酸序列以特定的結(jié)構(gòu)嵌入其結(jié)構(gòu)中，設(shè)計用于同時包裝和遞送多種細胞間或細胞外治療，以引起多重，治療作用人體細胞。

也許可以預(yù)見，對于一類新藥來說，這種有前途的新治療形式在臨床試驗中經(jīng)常遇到困難。反復(fù)出現(xiàn)的問題使許多正在開發(fā)的產(chǎn)品無法獲得批準使用，并對繼續(xù)研究產(chǎn)生了令人沮喪的影響。這些困難中的首要問題是響應(yīng)于基于 NANP 的制劑的遞送的不良免疫反應(yīng)。

在Nature Protocols的一篇論文中，來自 Frederick 國家癌癥研究實驗室的納米技術(shù)研究人員 Marina Dobrovolskaia 和來自北卡羅來納大學夏洛特分校的 Kirill Afonin 描述了可復(fù)制協(xié)議的開發(fā)，該協(xié)議可準確評估不同NANPs 用于遞送治療性核酸。

“由于免疫毒性，所有藥物中有 10% 到 20% 在臨床試驗期間被撤回——核酸療法也不例外，”Afonin 說，除其他外，他的研究重點是 NANP 的發(fā)展和了解對 NANP 的免疫反應(yīng)。“這對于 NANP 尤其如此，因為核酸的治療用途是一個相對年輕的領(lǐng)域。”

“NANP 有許多未知的免疫特征，可能會阻止它們進入臨床試驗。這會抑制該領(lǐng)域的研究，因為研究人員知道，在花費數(shù)十億美元的測試費用后，您可能仍然會因不良免疫反應(yīng)而導致藥物失敗在試驗中，”他指出。“所以，這是關(guān)鍵：我們?nèi)绾卧趯⑺幬锓湃牖颊唧w內(nèi)之前仔細預(yù)測藥物的免疫刺激?”

論文中提出的協(xié)議是一個詳細的分步過程，用于評估任何給定的 NANP 設(shè)計在施用于人類時的炎癥特性，使用人類外周血單核細胞(“白細胞”)作為測試模型。論文中進行的體外實驗使用了從 100 多名健康人類捐獻者的血液中新鮮提取和分離的細胞，但該論文指出，只要三個捐獻者就足以解釋免疫細胞的個體遺傳多樣性。

“為了在我們的研究中獲得廣泛的樣本，我們使用了 100 多名捐獻者，并且血液是在一年中的不同時期抽取的，因此它是一個非常異質(zhì)的血細胞池，”Afonin 指出。

“這個協(xié)議是可復(fù)制的，它使用最準確的模型，”他說。“它比動物模型更能預(yù)測細胞因子風暴，坦率地說，這是驚人的。這也讓更多研究人員負擔得起，因為他們不必與動物一起工作。”

用于評估人類對不同粒子設(shè)計的免疫反應(yīng)的可靠且準確的標準化方案對于支持 NANP 的研究具有重要價值，該論文認為：“為了進一步推進 NANP 從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化，該領(lǐng)域非常重要。需要可靠的實驗方案來評估這些新型納米材料的安全性和有效性。”

“這很重要，因為有數(shù)百名研究人員在研究 NANP，每個人都有自己喜歡的配方，”Afonin 說。“問題是他們都使用不同的協(xié)議。當你閱讀他們的出版物時，很難說哪種配方更好，因為他們測試它們的條件完全不同——沒有和諧。”

雖然毒性免疫反應(yīng)可能會阻止特定的 NANP 設(shè)計進入臨床試驗，但該論文指出，在某些療法中，由某些 NANP 引起的某些特定免疫反應(yīng)實際上可能是有用和需要的。

該方案測量細胞免疫反應(yīng)的定量性質(zhì)——免疫反應(yīng)的規(guī)模——以及它的定性性質(zhì)——免疫反應(yīng)引起的確切類型的化學反應(yīng)。

“這里測量的‘質(zhì)量’是對特定 NANP 的反應(yīng)會產(chǎn)生什么樣的干擾素或細胞因子，”他說。“質(zhì)量和數(shù)量都是至關(guān)重要的問題。有時免疫反應(yīng)還不錯或不受歡迎——通過使用此協(xié)議，我們可以評估特定 NANP 的免疫反應(yīng)的質(zhì)量和數(shù)量，以便將其用作疫苗佐劑， 例如。”

Afonin 相信該協(xié)議會產(chǎn)生高度準確的結(jié)果，因為在其設(shè)計中進行了廣泛的實驗。

Afonin 強調(diào)說：“該協(xié)議的步驟已經(jīng)經(jīng)過深思熟慮并針對 60 多種不同的 NANP 設(shè)計進行了驗證，這些設(shè)計是由我的實驗室和該領(lǐng)域的其他人生成的——這是一個非常有代表性的樣本。” “我們的目標是協(xié)調(diào)測試并做出一些將成為未來研究里程碑的事情。”

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