研究人員首次開(kāi)發(fā)出一種成功的方法來(lái)識(shí)別活體動(dòng)物大腦中不同類(lèi)型神經(jīng)元內(nèi)的蛋白質(zhì)。由西北大學(xué)和匹茲堡大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)新研究為了解大腦的數(shù)百萬(wàn)種不同蛋白質(zhì)邁出了一大步。作為包括神經(jīng)元在內(nèi)的所有細(xì)胞的組成部分，蛋白質(zhì)是更好地了解帕金森氏癥和阿爾茨海默氏癥等復(fù)雜腦部疾病的關(guān)鍵，這可能會(huì)導(dǎo)致新療法的開(kāi)發(fā)。

該研究將于 8 月 11 日發(fā)表在《自然通訊》雜志上。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員設(shè)計(jì)了一種病毒，將一種酶發(fā)送到活老鼠大腦中的精確位置。該酶源自大豆，在預(yù)定位置對(duì)其鄰近蛋白質(zhì)進(jìn)行基因標(biāo)記。在通過(guò)熒光和電子顯微鏡對(duì)大腦進(jìn)行成像驗(yàn)證了該技術(shù)后，研究人員發(fā)現(xiàn)他們的技術(shù)拍攝了活神經(jīng)元內(nèi)整套蛋白質(zhì)(或蛋白質(zhì)組)的快照，然后可以用質(zhì)譜法進(jìn)行死后分析。

“以前在細(xì)胞培養(yǎng)中也做過(guò)類(lèi)似的工作。但是培養(yǎng)皿中的細(xì)胞不像在大腦中那樣工作，而且它們?cè)谙嗤牡胤阶鐾瑯拥氖虑闆](méi)有相同的蛋白質(zhì)，”西北大學(xué)的 Yevgenia 說(shuō)該研究的資深作者 Kozorovitskiy。“在小鼠大腦的復(fù)雜組織中進(jìn)行這項(xiàng)工作更具挑戰(zhàn)性。現(xiàn)在我們可以利用蛋白質(zhì)組學(xué)的能力，將其放入具有出色遺傳牽引力的更真實(shí)的神經(jīng)回路中。”

通過(guò)化學(xué)標(biāo)記蛋白質(zhì)及其鄰居，研究人員現(xiàn)在可以了解蛋白質(zhì)如何在特定的受控區(qū)域內(nèi)工作，以及它們?nèi)绾卧诘鞍踪|(zhì)組中相互配合。除了攜帶大豆酶的病毒外，研究人員還使用他們的病毒攜帶單獨(dú)的綠色熒光蛋白。

“病毒本質(zhì)上是我們傳遞的信息，”科佐羅維茨基說(shuō)。“在這種情況下，消息攜帶了這種特殊的大豆酶。然后，在另一條消息中，我們發(fā)送了綠色熒光蛋白，向我們顯示哪些神經(jīng)元被標(biāo)記。如果神經(jīng)元是綠色的，那么我們知道大豆酶在那些神經(jīng)元中表達(dá)神經(jīng)元。”

Kozorovitskiy 是 Soretta 和 Henry Shapiro 分子生物學(xué)研究教授，西北溫伯格藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)副教授，生命過(guò)程化學(xué)研究所成員。她與匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心精神病學(xué)助理教授馬修麥克唐納共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)工作。

蛋白質(zhì)靶向作用迎頭趕上

雖然基因靶向已經(jīng)徹底改變了生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)，但蛋白質(zhì)靶向卻嚴(yán)重滯后。研究人員可以對(duì)基因和 RNA 進(jìn)行擴(kuò)增和測(cè)序，以確定它們的確切組成部分。然而，蛋白質(zhì)不能以相同的方式進(jìn)行擴(kuò)增和測(cè)序。相反，研究人員必須將蛋白質(zhì)分成肽，然后將它們重新組合在一起，這是一個(gè)緩慢且不完美的過(guò)程。

“我們已經(jīng)能夠通過(guò)遺傳和 RNA 測(cè)序獲得很多關(guān)注，但蛋白質(zhì)已經(jīng)脫離了循環(huán)，”Kozorovitskiy 說(shuō)。“然而，每個(gè)人都認(rèn)識(shí)到蛋白質(zhì)的重要??性。蛋白質(zhì)是我們細(xì)胞中的最終效應(yīng)物。了解蛋白質(zhì)的位置、它們的工作方式以及它們之間的相互關(guān)系非常重要。”

“基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)是一項(xiàng)強(qiáng)大的技術(shù)，”博士 Vasin Dumrongprechachan 說(shuō)。Kozorovitskiy 實(shí)驗(yàn)室的候選人和論文的第一作者。“通過(guò)我們的方法，我們可以開(kāi)始以高精度和特異性繪制各種大腦回路的蛋白質(zhì)組。我們甚至可以量化它們以查看神經(jīng)元和大腦的不同部分中存在多少蛋白質(zhì)。”

下一步：更好地了解腦部疾病

現(xiàn)在這個(gè)新系統(tǒng)已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并準(zhǔn)備就緒，研究人員可以將其應(yīng)用于疾病小鼠模型，以更好地了解神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

Dumrongprechachan 說(shuō)：“我們希望擴(kuò)展這種方法，以開(kāi)始識(shí)別在特定大腦活動(dòng)模式或神經(jīng)活性藥物引起的變化期間發(fā)生的神經(jīng)元蛋白質(zhì)的生化修飾，以促進(jìn)臨床進(jìn)展。”

“我們期待將其應(yīng)用于與腦部疾病相關(guān)的模型，并將這些研究與人腦中的死后蛋白質(zhì)組學(xué)工作聯(lián)系起來(lái)，”Kozorovitskiy 說(shuō)。“它已準(zhǔn)備好應(yīng)用于這些模型，我們迫不及待地想要開(kāi)始。”

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