“過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)之間的區(qū)別只是一種頑固的幻覺(jué)，”阿爾伯特愛(ài)因斯坦寫(xiě)道。也許這在蛋白質(zhì)進(jìn)化中最為明顯，在今天不同物種中存在相同酶的過(guò)去和現(xiàn)在版本，對(duì)未來(lái)的酶設(shè)計(jì)產(chǎn)生影響?，F(xiàn)在，研究人員使用進(jìn)化“時(shí)間旅行”來(lái)了解酶如何隨時(shí)間進(jìn)化，從地球上最古老的生物之一到現(xiàn)代人類(lèi)。

研究人員今天將在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì) (ACS) 秋季會(huì)議上展示他們的結(jié)果。

“如果一個(gè)人住在今天的羅馬，他們可能想了解古羅馬以更好地了解他們是誰(shuí)，”該項(xiàng)目的首席研究員 Magnus Wolf-Watz 博士說(shuō)。“以同樣的方式，我們可以回顧更古老的酶形式，以了解這些蛋白質(zhì)今天是如何工作的，以及我們將來(lái)如何設(shè)計(jì)新版本。”

瑞典于默奧大學(xué)的 Wolf-Watz 回顧了大約 2 到 30 億年前的原始生物，即古細(xì)菌。這些今天仍然存在的單細(xì)胞生命形式具有原核生物(沒(méi)有細(xì)胞核的細(xì)菌)和真核生物(細(xì)胞內(nèi)有細(xì)胞核的植物、動(dòng)物和真菌等生物)的特征。2015 年發(fā)現(xiàn)的一種古細(xì)菌分支，被稱為 Asgard 門(mén)，包含與真核細(xì)胞最接近的已知祖先。已經(jīng)確定了四種類(lèi)型的 Asgard 古菌，包括在大西洋深處的熱液噴口中發(fā)現(xiàn)的 Odin 古菌。

Odin 古細(xì)菌有一種叫做腺苷酸激酶 (AK)的酶，它也存在于原核生物和真核生物中。Wolf-Watz 之前研究了這種酶的兩種人類(lèi)類(lèi)型，AK1 和 AK3。兩者對(duì)于維持細(xì)胞中的能量平衡都很重要，但 AK1 位于細(xì)胞質(zhì)中，它將磷酸基團(tuán)從三磷酸腺苷(ATP，細(xì)胞中的主要能量載體)轉(zhuǎn)移到單磷酸腺苷 (AMP)。相比之下，AK3 位于線粒體內(nèi)，在那里它將磷酸基團(tuán)從三磷酸鳥(niǎo)苷(GTP，一種類(lèi)似于 ATP 但具有不同作用的分子)轉(zhuǎn)移到 AMP。

Wolf-Watz 的團(tuán)隊(duì)使用 X 射線結(jié)晶和核磁共振波譜研究了 AK1 和 AK3 的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)雖然這兩種酶非常相似，但它們?cè)谝粋€(gè)短環(huán)區(qū)域有細(xì)微的差異，導(dǎo)致 AK1 更喜歡 ATP 和 AK3更喜歡 GTP。“現(xiàn)在我們可以使用任何 AK 酶，查看該環(huán)的結(jié)構(gòu)，并預(yù)測(cè)它是使用 ATP 還是 GTP，”Wolf-Watz 說(shuō)。下一步是檢查更古老版本的 AK 酶——來(lái)自?shī)W丁古細(xì)菌——以了解 AK1 和 AK3 如何進(jìn)化為偏好不同的核苷酸底物。

研究人員純化了 AK 古菌并確定了其結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)，在古細(xì)菌酶中，對(duì)于區(qū)分 ATP 和 GTP 很重要的環(huán)要長(zhǎng)得多，并且它具有可以結(jié)合任一核苷酸的化學(xué)基團(tuán)。“我們發(fā)現(xiàn)的是人類(lèi) AKs 的早期祖先，它包含兩種能力——它可以同時(shí)使用 ATP 和 GTP，”沃爾夫-瓦茨說(shuō)。“在進(jìn)化過(guò)程中，根據(jù)它所在的細(xì)胞區(qū)室，它變得專門(mén)針對(duì)一個(gè)或另一個(gè)變得特定。” 古細(xì)菌 AK 實(shí)際上可以使用所有天然存在的三磷酸核苷酸 (NTP)。“我們發(fā)現(xiàn)了一種通用的 NTP 結(jié)合基序，它可能成為未來(lái)新型酶設(shè)計(jì)的基石，”沃爾夫-瓦茨說(shuō)。

古菌 AK 含有酶的三個(gè)拷貝(稱為三聚體)，它們通過(guò)螺旋結(jié)構(gòu)相互結(jié)合。在人類(lèi) AK 中，該區(qū)域的突變使酶拷貝無(wú)法相互粘連。獨(dú)立運(yùn)作的人類(lèi)酶的活性幾乎高出 1,000 倍。Wolf-Watz 說(shuō)，三聚體在熱液噴口的極端環(huán)境中可能更穩(wěn)定，但人類(lèi)酶可能已經(jīng)用這種熱穩(wěn)定性換取了更高的活性，這在較冷的環(huán)境中很重要。

接下來(lái)，研究人員希望設(shè)計(jì)可用于有機(jī)合成或藥物開(kāi)發(fā)的新型酶。他們還想檢查來(lái)自?shī)W丁古細(xì)菌的其他酶，并研究它們可能是如何進(jìn)化的。“我們研究了一種酶并做出了這個(gè)奇妙的發(fā)現(xiàn)，”沃爾夫-瓦茨說(shuō)。“當(dāng)然，還有更多東西要找。這就像我們?cè)谕趯毾湟粯印?rdquo;

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