耐藥細(xì)菌感染的增加是世界上最嚴(yán)重的全球健康問題之一，估計到2050年每年將導(dǎo)致1000萬人死亡。一些最具毒性和抗生素耐藥性的細(xì)菌病原體是威脅生命的主要原因，醫(yī)院獲得性感染，對免疫功能低下和危重病人尤其危險?？股氐膫鹘y(tǒng)和持續(xù)合成根本無法跟上細(xì)菌進(jìn)化的步伐。

為了避免在細(xì)菌進(jìn)化過程中不斷合成新抗生素以靶向細(xì)菌，賓夕法尼亞大學(xué)工程師研究了一種新的天然抗生素分子資源。

最近一項關(guān)于在人類蛋白質(zhì)組中尋找具有抗菌特性的加密肽的研究已將天然存在的抗生素定位在我們自己的體內(nèi)。通過使用算法來查明我們蛋白質(zhì)代碼中的特定序列，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員團(tuán)隊與合作者一起，由精神病學(xué)、生物工程、微生物學(xué)、化學(xué)和生物分子工程的助理教授CésardelaFuente和MarceloTorres領(lǐng)導(dǎo)，delaFuente實驗室的博士后，能夠定位新的肽或氨基酸鏈，當(dāng)它們被切割時，表明它們具有抵御有害細(xì)菌的潛力。

現(xiàn)在，在ACSNano上發(fā)表的一項新研究中，該團(tuán)隊與delaFuente實驗室的主要作者和博士后AngelaCesaro一起鑒定了三種不同的抗菌肽，這些抗菌肽來源于人血漿中的一種蛋白質(zhì)，并在小鼠模型中證明了它們的能力.安吉拉·塞薩羅(AngelaCesaro)在攻讀博士學(xué)位期間參與了大部分活動。在那不勒斯費(fèi)德里科二世大學(xué)的通訊作者AngelaArciello教授的指導(dǎo)下。合作研究還包括荷蘭烏得勒支大學(xué)。

“我們使用算法方法將心血管系統(tǒng)確定為潛在抗菌劑的熱點，”delaFuente說。“然后我們仔細(xì)研究了血漿中的一種特定蛋白質(zhì)。”

載脂蛋白B是血漿中的一種蛋白質(zhì)，可在全身攜帶脂質(zhì)，例如膽固醇。然而，當(dāng)這種蛋白質(zhì)被分解時，它的肽結(jié)構(gòu)單元完全表現(xiàn)出不同的功能。

使用他們的算法，該團(tuán)隊從載脂蛋白B中分離出三種肽，并測試了它們抵御不同類型細(xì)菌的能力，包括那些導(dǎo)致葡萄球菌感染和的細(xì)菌。

這三種肽中的每一種都能夠滲透細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)膜，殺死細(xì)胞，并阻礙生物膜的生長。此外，當(dāng)相互或與藥用抗生素聯(lián)合使用時，它們的抗生素效果顯著增加，需要更小的劑量來對抗感染。

該團(tuán)隊還評估了這些肽是否會促進(jìn)這些細(xì)菌的抗生素耐藥性。

“我們的免疫細(xì)胞和抗菌肽可以通過多種方式攻擊和抵抗細(xì)菌感染，”delaFuente說。“我們正在研究的肽的獨(dú)特之處在于它們能夠攻擊細(xì)菌膜，這種結(jié)構(gòu)需要多個基因來構(gòu)建和維持。典型的抗生素只針對細(xì)菌細(xì)胞的一個基因或一個方面，這使得細(xì)菌相對容易產(chǎn)生抗藥性，因此我們在此描述的同時攻擊多個目標(biāo)的肽等抗菌劑在阻止細(xì)菌耐藥性方面更成功。”

“在我們實驗室進(jìn)行的耐藥性進(jìn)化實驗中，令人驚訝的是，能夠以多快的速度選擇對常見抗生素具有耐藥性的新細(xì)菌，相反，在血漿中發(fā)現(xiàn)的加密肽如何不會導(dǎo)致這種類型的選擇”塞薩羅說。“這種行為可能源于人類開發(fā)的宿主防御機(jī)制，并且隨著時間的推移進(jìn)化保守。這項工作為在與免疫系統(tǒng)無關(guān)的蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)抗菌素開辟了新途徑，這非常令人興奮，因為目前急需新的抗生素。”

事實上，正是細(xì)菌膜本身的理化特性使肽在這場斗爭中如此成功。

“肽通過不同的機(jī)制迅速作用于入侵細(xì)菌的膜，”托雷斯說。“在這種情況下，細(xì)菌膜充當(dāng)磁鐵，吸引抗菌肽，并且由于這些膜特性很復(fù)雜，不能輕易改變以避免肽吸引，因此細(xì)菌被抗菌肽克服并破壞，在在下一代產(chǎn)生任何抵抗力的方法。”

消除潛在的耐藥性意味著這些肽可以用作廣泛的細(xì)菌感染的抗生素，并且比傳統(tǒng)抗生素更有效。

最后，為了提高體內(nèi)測試抗菌功能的穩(wěn)定性，設(shè)計、合成了一種肽，并將其用于小鼠模型。實驗表明，使用基于載脂蛋白B中鑒定的天然抗生素的合成肽治療皮膚細(xì)菌感染，單次給藥能夠在四天內(nèi)根除感染。

“血液是尋找算法確定的加密肽的明確場所，這些結(jié)果提供了人類血漿蛋白與我們的先天免疫之間的聯(lián)系，”delaFuente說。“我們繼續(xù)在血液之外，在身體的所有其他部位尋找這些肽，以提供與神經(jīng)、消化和免疫系統(tǒng)的聯(lián)系。”

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